來源：E藥臉譜網 發布時間：2014-11-14 09:51 瀏覽：2657 次
在2014年接近尾聲的時候，埃博拉病毒依然占據著全世界的各大頭條，而研制出“拯救”世界于抗埃博拉新藥的希望也似乎越來越明顯。Mapp、Sarepta、Tekmira三家制藥公司正在與世界衛生組織、Wellcome 基金會等其他組織一同在西非開展臨床試驗。還有好消息是，OncoSynergy制藥公司用以治療惡性膠質瘤和其他高危癌癥的OS2966已經獲得孤兒藥身份。該藥針對的靶點是CD29。而研究發現CD29與埃博拉病毒存在聯系。該公司也在計劃開展相關臨床試驗。
雖然對于新藥來說，從研發到批準再到保險公司接受定價，需要漫長的十幾年。但在2014年，在一些領域還是出現了讓人備感驚喜的新藥，也算是給感到“新藥研發越來越難”人們些許慰藉吧。
在未來幾年，癌癥免疫療法應該是最具“重磅炸彈”潛質的新治療手段，PD-1和PD-L1成為明星靶點。癌癥領域一時間成為各大制藥企業、生物科技公司爭相進入的“二次金礦”。有爭有合好不熱鬧。
心力衰竭領域數十年來未見顛覆性藥物出現，現在情況看來要發生改變。諾華的LCZ696可謂風頭無二。
低密度脂蛋白膽固醇（LDL）領域，預計到2030年，全球市場規模將增長到100億美元。安進、賽諾菲、輝瑞和禮來以該領域“四大家族”的姿態你追我趕，但誰也沒能獨霸此方。
針對罕見病的孤兒藥研發依舊停不下來。動輒幾十萬美金的價格誰愿意停下來？以前很少受到關注的疾病現在開始看到希望了。高價引來的壓力也打壓不下藥企的熱情，“萬一弄出個‘重磅炸彈’呢！”。
以前覺得似乎“近在眼前”，實際上卻“遠在天邊”的干細胞研究也在取得突破性進展，紛紛有項目進入后期臨床試驗階段。
基因治療領域再次成為熱點，Spark制藥的RPE65很有潛力成為美國第一個被批準的基因治療藥物。該藥用于多種眼科疾病，目前已經完成III期臨床試驗。
抗生素領域的大旗也隨著立法的推進堅定了創新的方向。2012年9月，在《美國食品藥品監督管理局（FDA）安全與創新法案》中正式宣布了專門針對抗生素的抗生素激勵計劃（Generating Antibiotic Incentives Now, GAIN）。
生物類似物也在緊扣美國大門。賽諾菲、Celltrion已經分別向FDA提交了Neupogen和Remicade的生物制劑許可申請。現在看來，得到FDA點頭并不是生物類似物登陸美國市場的難題。真正的難題是它們要應對潛在的專利訴訟、研發費用可能超出預期和無法保證醫生轉用它們的仿制藥。
還有一個值得關注的就是微生物領域。輝瑞正在與微生物研究領域中的領軍企業Second Genome共同開發相關藥品。而該領域也出現了大批風險投資。預計到2020年，這些藥品將陸續面世。
好了，先挑最熱鬧的說起。
免疫療法讓癌癥從“絕望”中躍起
PD-1和PD-L1之所以成為明星是因為它們為研究者提供了揭示惡性腫瘤發病機理，并引導人體免疫系統自身去干掉它的有效工具。投資銀行Leerink Partners預計，到2025年，腫瘤免疫市場規模將達到360億美元。所以PD-1和PD-L1是挖掘癌癥治療金礦兩把順手的“鏟子”。而且在這兩把鏟子開掘出的小道也因為走的人多了有變大路的趨勢。
這座礦其實一直在那里。FDA在2011年3月25日批準了百時美施貴寶（BMS）的CTLA-4抑制劑Yervoy （易普利姆瑪），用以治療晚期（轉移）黑色素瘤患者。該藥在2013年的銷售額近10億美元。
而百時美時貴寶在研的新一代黑色素瘤藥物Opdivo（nivolumab）則選擇了PD-1。原因顯而易見。該藥在2014年7月初在日本上獲得上市批準，成為全球首個獲批的抗PD-1藥物。在美國Opdivo被FDA授予了快速審評資格，適應癥有非小細胞肺癌、黑素瘤、腎細胞癌。還被評為了針對霍奇金淋巴瘤的“突破性療法”。百時美施貴寶在9月宣布，歐洲藥物局（EMA）也接受了Opdivo針對黑素瘤的加速審評申請。
但BMS必然迎來更多分食者。2014年9月，默沙東治療黑色素瘤的PD-1抑制劑Keytruda也進入FDA加速審評通道，并成為在美國獲批的首個抗PD-1藥物。同時，默沙東還在研究將該藥用于非小細胞肺癌、膀胱癌和其他適應癥。醫療健康領域行業及市場調研公司EvaluatePharma預測，到2020年，Keytruda的銷售額將達到40.6億美元。
坎塔爾醫療高級總監Stephanie Hawthorne十分看好這款產品。她認為現在再看黑色素瘤領域，默沙東比百時美施貴寶更具競爭力，原因在于Keytruda能夠為患者提供比Opdivo更長的生存期。但她同時指出百時美施貴寶在研的Opdivo和Yervoy的聯合療法也許能為它增加優勢。
可也有評論認為，Opdivo才是目前在研藥物產品線中最具價值的一個。樂觀者預計，Opdivo會在2015年在美國批準上市，到2020年的銷售額將達到60億美元。而Opdivo/Yervoy的聯合療法也將在2016年上半年得到批準。并且上述預測只基于黑素瘤市場。Opdivo很有可能成為治療非小細胞肺癌的第一款新藥。在這一點上BMS當然更優勢。因為默沙東的Keytruda還處在III期臨床試驗階段。
不論是Opdivo還是Keytruda，它們都可謂“一藥多用” 。由此帶來的廣闊市場前景，想想都讓藥企心跳加速。而能夠“一藥多用”的原因就在于針對PD-1和PD-L1靶點的早期研究在多種適應癥中取得了非常好的效果。更令整個制藥行業興奮的是，這些適應癥當中還包括臨床需要遠未被滿足的疾病領域，比如膀胱癌、頭頸癌。
Hawthorne說：“這些新藥涉及的領域非常廣，我不確定現在還有那一種腫瘤類型沒有涉及。”
基因泰克和羅氏共同開發的抗PD-L1抑制劑MPDL3280A (RG-7446)目前臨床試驗的適應癥就包括非小細胞肺癌、黑素瘤、腎細胞癌和膀胱癌。該藥被評為治療膀胱癌的“突破性療法”。EvaluatePharma預測，到2020年，MPDL3280A 的銷售額將達到29.3億美元。
阿斯利康與子公司 MedImmune也積極投身到這股大潮之中。它們開發的抗PD-L1藥物MEDI-4736針對的也是非小細胞肺癌。湯森路透Cortellis數據庫預計，MEDI-4736到2019年的銷售額將接近11億美元。
有人評價免疫腫瘤學現狀時如是說“我們現在發現的腫瘤免疫學前景只是它的冰山一角。”
而免疫療法對于現有治療藥物的打擊將會是毀滅性的。Hawthorne說以肺癌治療藥物順鉑或者碳紫杉醇這類一線藥物為例，如果Opdivo真正應用到臨床，那么它們都將被淘汰。
在他看來，出于臨床和商業因素的考慮，會有大批的公司主動嘗試將自己的傳統藥物與這些新興的抑制劑聯合使用。“與其被替代，主動去聯合顯然是保全自己的最好方法。”
并非一枝獨秀
此外，從長期的角度分析，PD-1和PD-L1與其他新出現、針對不同作用機理的免疫療法相結合的可能性非常大。比如嵌合抗原受體CAR-T療法。
諾華首先研制出了針對CAR-T靶點的急性淋巴細胞白血病（ALL）治療藥物CTL019，并在7月獲得了FDA“突破性療法”的批準。目前該藥正處在II期臨床試驗階段。
但CAR-T療法的風險仍然存在而且十分明顯。一項用該療法治療費霍奇金淋巴瘤的研究因為在試驗過程中有兩名患者死亡而被迫暫停。
在免疫腫瘤學領域另一個引人關注的藥物是安進的BiTE 抗體藥物blinatumomab。該藥在7月份獲得“突破性療法”身份。安進也向FDA遞交了提前審評的申請。但許多專家對于該藥對神經的毒性影響十分擔憂。湯森路透預測，到2019年，blinatumomab的銷售額將達到3.25億美元。
雖然在腫瘤領域，免疫療法等新療法看似搶盡風頭，但傳統抗癌藥物也并非停滯不前。
首先要說的就是PARP抑制劑。主要選手有四個：艾伯維的veliparib，Clovis Oncology與輝瑞共同開發的 rucaparib，阿斯利康的Lynparza（olaparib）以及BioMarin的BMN-673。四種藥物均為口服給藥。
目前在研的Veliparib針對的適應癥為三隱性乳腺癌和非小細胞肺癌。艾伯維最近宣布開展Veliparib用以治療晚期乳腺癌的III期臨床試驗，并同時開展針對非小細胞肺癌的II期臨床試驗。湯森路透預計，到2019年，該藥銷售額可達3.5億美元。
而rucaparib在一項II期臨床試驗中得到了BRCA陽性的卵巢癌患者93%的疾病控制率。湯森路透預計該藥到2019年將達到4.14億美元銷量。
Clovis Oncology針對肺癌的EGFR抑制劑藥物CO-1686也獲得了FDA授予的“突破性療法”資格。也因此將成為阿斯利康AZD9291的主要競爭對手。目前，阿斯利康正與羅氏共同開發該藥。不過雙方計劃在2015年下半段才能遞交申請。湯森路透預計，到2019年，該藥銷售額將達到7.61億美元。
CDK4和CDK6抑制劑與其他藥物組合使用的潛力也非常可觀。Onyx和輝瑞的palbociclib處于領先位置。近日由輝瑞遞交了該藥與letrozole組合使用的上市申請，將針對晚期ER陽性、HER2隱性的乳腺癌患者。EvaluatePharma預計，到2020年，palbociclib將達到29.5億美元的銷量。
另外還有禮來用于轉移性乳腺癌和非小細胞肺癌的abemaciclib。Cortellis數據庫對該藥給出的銷售估值為3.062億美元。
心臟衰竭領域的“春天”
心臟衰竭市場增長勢頭明顯。Decision Resources集團預計，該疾病市場規模將從2013年的29億美元增長到2023年的89億美元。而該領域一直以來在研究界并未得到充分重視，數十年來從未出現任何“重磅”藥物。所以，該領域也將成為制藥企業爭搶的重點。
諾華用于心臟衰竭和高血壓的治療藥物LCZ696擁有全新的作用機理，和sacubitril組合使用降低血壓，和valsartan使用則可以改善血管舒張。湯森路透預計，到2019年，該藥銷售額將達18億美元。有評論認為，此估值偏低，LCZ696的銷售峰值應該能達60億美元。
但是，諾華的其他同類藥物就不那么走運了。今年5月，FDA拒絕了諾華提交的Serelaxin生物制品許可申請。雖然給予了該藥“突破性療法”地位，但是FDA表示，諾華需要提交更多的藥物有效性數據，并且FDA對于該藥的臨床試驗設計也存在異議。諾華已經在開展大規模III臨床試驗，預計將在2016年獲得結果。但即便如此，Leerink Partners對于Serelaxin的銷售估值為30億美元。
LDL市場高低難辨
低密度脂蛋白膽固醇（LDL）也是研究的熱點領域。但是在這一領域，目前的格局卻并不清晰。PCSK9抑制劑和CETP抑制劑是治療該疾病的主要手段。二者各自的優劣勢都十分明顯。PCSK9抑制劑的雖然獲得FDA批準的可能性更大，但真正落實到執行和合規生產時都可能出現問題。
關于造成這種現狀的原因，一位業內人士分析道：“用注射劑和抗體兩個看起來都有些“極端”的治療手段去治療一個并無臨床癥狀的疾病，這當然會讓人難以接受”。
但這并沒有減少企業爭奪該市場的熱情。目前該領域的主導者分別是安進、賽諾菲和Regeneron，以及追趕者輝瑞和禮來。它們研發的新藥皆為PCSK9抑制劑。Leerink Partners預測，到2030年，全球市場規模將增長到100億美元。
安進的evolocumab與賽諾菲和Regeneron共同研發的alirocumab與旗鼓相當。二者在市場表現上也很可能打成平手。EvaluatePharma給出的銷售估值分別是，到2018年，7.77億美元和10億美元。
該機構預計輝瑞的bococizumab在2018年，銷售額將達到2.31億美元。
而CETP抑制劑必須與輝瑞的torcetrapin一同使用。但torcetrapin曾經出現致命性副作用。羅氏的dalcetrapib在療效上與其他競爭對手相距甚遠。而默沙東的anacetrapib和禮來的evacetrapib對于提高高密度脂蛋白（HDL）、降低LDL具有一定作用，因此市場關注度較高。湯森路透給予anacetrapib，到2019年，7.59億美元的銷售估值；給予evacetrapib，在相同時間內，3.73億美元的銷售估值。
糖尿病：安靜的戰爭
在未來一段時間內，糖尿病市場相較于其他疾病市場表現雖然相對平和，主導該市場的不會是具有突破性的新藥而是給藥方式的不斷優化，但是競爭依然十分激烈。不過，糖尿病領域仍有增長空間，良好的利潤回報也將持續。
老牌勁旅賽諾菲在7月份向FDA提交了新一代胰島素Toujeo的上市申請，并且已被受理。預計FDA將會在2015年上半年予以批準。湯森路透給出預計，到2019年，該藥的銷售額將達16億美元。
分食者禮來和勃林格殷格翰共同開發的甘精胰島素Basaglar在8月得到FDA試驗性批準。但賽諾菲隨即對它們進行了專利侵權訴訟。因此，FDA宣布該批準被推遲30個月后生效，屆時法院將作出判決。EvaluatePharma預計，到2018年，Basaglar的銷售額將達到4.01億美元。
兩家公司合作在研的另一款胰島素藥物peglispro近期得出的試驗結果顯示，peglispro的效果優于甘精胰島素。禮來計劃在2015年向FDA提交peglispro胰島素的上市申請。EvaluatePharma預計，到2018年，該藥物銷售額將達到4.06億美元。
由禮來獨自研發，針對2型糖尿病所研發的長效GLP-1胰島素Trulicity在9月獲得FDA批準。GLP-1是一種可以平衡血糖含量的激素物質，這讓其在治療2型糖尿病時更具優勢。EvaluatePharma給予Trulicity，到2018年，銷售額達到9.12億美元的預估。
一旦Trulicity上市成功，諾和諾德和阿斯利康都會直接受到威脅。有評論者認為，Trulicity可以賣到15億美元，并且會成為諾和諾德新型2型糖尿病治療藥物Victroza（liraglutide）的有力競爭者，同時搶食阿斯利康Bydureon的市場份額。
然而，諾和諾德對于Victroza的未來構想可不僅僅在糖尿病領域。近期，研究發現Victroza（liraglutide）對于肥胖癥也有安全有效的治療效果。在9月份，FDA專家委員會投票通過了諾和諾德向FDA申請批準擴增該適應證的提議。
此外，諾和諾德還通過組合liraglutide和長效胰島素degludec研制出了2型糖尿病治療藥物IDegLira。近期的數據表明，該藥比liraglutide和degludec單獨使用時效果更好。湯森路透預計，到2019年，IDegLira的銷售額將達到8.15億美元。這無疑有利于諾和諾德穩固自己在糖尿病市場中的地位。
默沙東治療2型糖尿病的DPP-4抑制劑omarigliptin現在正進行著規模龐大的III期臨床試驗。該藥特點是每周而非每天用藥。
神經組織退化病的那“一小步”
對于神經組織退化病來說，也有好消息。
很多用以提高阿茨海默癥患者認知水平的新藥出現。它們的療效值得期待。Avanir研制的AVP-923就是其中一個。該藥將鎮咳藥物美沙芬和抗心律失常藥物奎尼丁組合使用，以治療由阿茨海默癥引起的焦躁癥狀。Avanir在9月發布的II臨床試驗結果良好，目前正在與FDA和歐洲藥物管理局（EMA）商議下一階段計劃。
COWEN集團生物科技股票研究事業部執行總監Ritu Baral說：“焦躁是造成阿茨海默癥患者被送入醫院或相關機構最主要的原因。焦躁和由此引發的攻擊性行為讓患者不可能在家里生活和接受治療”。
而大冢制藥和靈北公司正在共同開發的新藥brexpiprazole也將針對與阿茨海默癥相關的焦躁癥，不過該藥還將用于治療精神分裂癥和重度抑郁癥。FDA已經接受了brexpiprazole作為治療精神分裂癥的新藥上市申請。同時也接受了將其作為治療重度抑郁癥的輔助用藥。湯森路透預計，該藥到2019年的銷量將達14.3億美元。
針對多發性硬化癥開發的新藥讓這一疾病領域的產品線顯得十分有活力。由基因泰克和羅氏共同開發的CD20抑制劑ocrelizumab，已進入III臨床試驗。EvaluatePharma預計，該藥到2018年銷量將達3.55億美元。
搶占多發性硬化癥市場的還有艾伯維和百健艾迪。它們正在共同開發IL-2受體抑制劑Zinbryta。試驗數據顯示，使用Zinbryta的患者復發率大為降低。湯森路透對Zinbryta未來市場前景表示樂觀，給出了到2019年，銷量達到8.29億美元的估計。
而百健艾迪的Avonex在2013年獲得了30億美元的銷售額。其另一款治療多發性硬化癥的新藥Plegridy不久前在美國被FDA批準作為Avonex的替代品。但對于這款新產品的發展前景，一位分析師指出：“Plegridy相比于Avonex給藥頻率大大降低這一優勢并未得到市場的認可。現在去它的銷售估值普遍認為到2018年，最多達到5.37億美元。這跟Avonex截止到去年達到的30億美元銷量完全沒法比”。
對于亨廷頓氏舞蹈癥患者來說今年也看到了一絲希望。在今年上半年，Raptor宣布，公司用以治療亨廷頓氏舞蹈癥的新藥RP103在為期3年的II期和III期的臨床試驗中，取得了積極結果。該藥近期被歐盟評定為“孤兒藥”。
罕見病：不再孤單
孤兒藥極少面對市場競爭，上市過程也相對順暢，所以該領域對于越來越多的大型制藥企業和生物科技公司都開始涉足該領域。
但是來自支付方的降價壓力在不斷上升。奧巴馬醫改的核心原則就是費用控制，而患者福利組織也在不斷地介入，因此孤兒藥動輒6位數的價格能否持續只能畫一個問號。而大環境的變化已經在影響孤兒藥市場。
Vertex的lumacaftor/Kalydeco聯合療法目前是孤兒藥市場中的熱門新藥。這一治療囊性纖維化疾病（CF）的組合藥物有潛力成為“重磅炸彈”。
FDA已經批準了它“突破性療法”的身份。這將讓使用Vertex聯合療法的CF患者數量大為提高。湯森路透預計，到2019年，它的銷售額將達到37億美元。據悉，Vertex會在今年年底在美國和歐洲提交上市申請。
Alexion在2012年收購了Enobia，從而獲得其低磷酸酯酶癥治療藥物ALXN-1215。該病為致死性軟骨病。ALXN-1215獲得了作為酶替代藥物的“突破性療法”地位。該公司已經在今年4月份提交了生物制品許可申請。湯森路透對于ALXN-1215到2019年的銷售額估值為5.78億美元。
在研的孤兒藥中，有一大批用以治療之前幾乎無藥可用的Duchenne型肌營養不良癥（DMD）。例如小分子藥物Translarna，該藥目前已被歐盟限制性批準。
Prosensa的RAN藥物drisapersen看上去也“死灰復燃”。雖然III 期臨床試驗中，該藥跟安慰劑相比幾乎毫無優勢，但是后續補充的數據還是讓FDA給了它“突破性療法”的身份。現在，該公司即將為其提交新藥上市申請。
而Sarepta也為自己的RNA藥物eteplirsen提交了早期上市申請，該藥的作用機理和治療疾病與drisapersen相同。所以一旦它獲得批準，二者將直接成為競爭對手。
Amicus的口服小分子藥物migalastat有望徹底改觀法布瑞氏癥（Fabry disease）的治療手段。雖然葛蘭素史克終止了與Amicus共同開發該藥的協議，對該藥研發進程造成影響，但是III期臨床試驗的結果還是展現出了它的潛力。湯森路透對Migalastat的銷售額做出了9900萬美元的預測。
對于心肌糖原沉積病（又稱“龐培氏病”）來說，BioMarin的BMN-701則是帶給患者新希望的治療藥物。目前該藥處于III期臨床試驗階段，已獲得FDA批準的孤兒藥身份。湯森路透預計，到2019年，BMN-701將達到1.63億美元。
干細胞：“美夢就要成真”？
干細胞領域的研究一直以來給人一種未來肯定有潛力但短期仍舊無法收益的感覺。然而，隨著大量以干細胞作為新藥研發進入III期臨床試驗，這種情況也在慢慢發生改變。這些已經進入III期臨床試驗的干細胞研究最終必然會走向市場。
這其中的一個代表就是梯瓦和Mesoblast聯合開發的Revascor（CEP-41750）。該藥為治療心臟衰竭的間充質干細胞療法，目前已經入III期臨床試驗。此前小規模試驗的結果效果明顯。但仍不及諾華具有“重磅炸彈”潛力的LCZ-696。
Gamida Cell用于治療例如白血病、淋巴癌等血液類癌癥的StemEx也進入了III期臨床。該藥被FDA評定為“孤兒藥”，并獲得了快速審評資格。但Gamida近來頻頻更換合作伙伴。梯瓦退出了該藥的合作研發，想要接手的諾華，態度又舉棋不定。
除了這些III期臨床試驗以外，在干細胞研究領域還有很多研究早期能否找到抑制癌癥干細胞辦法的項目。新基對于此類研發投入巨大。