來源：米內網 發布時間：2015-07-28 09:03 瀏覽：2120 次
時隔五年新版中國藥典再次面世，激發了業內人士的關注，此次改版最大的變化是輔料，不僅輔料和附錄單獨成部，而且輔料的數量大增，這傳遞了一個什么信息呢？
我們知道，用于預防、治療和診斷疾病的藥品，指的是含有原料藥的各種藥劑。任何原料藥要提供臨床使用，必須制成各種不同劑型的藥物制劑，而制劑的制備除原料藥外，還需要加入一些有助于制劑成型、穩定、增溶、助溶、緩釋等不同功能和作用的輔料，這些輔料除極少數外絕大多數本身無醫療防治價值，但確是制造/調配藥物制劑的必不可少的輔助材料。
近年來，隨著人們不斷追求療效更好、毒負作用更小、質量更穩定、服用及攜帶更方便等藥物制劑，藥物輔料的研發也成為市場的熱點。雖然藥物制劑的好壞與生產技術、設備、制備工藝、全面質量管理有關，但主要還是取決于輔料，所以輔料質量的優劣、及所選輔料配方的科學性和合理性等，會直接影響制劑的質量，進而影響藥品的療效。新劑型、新制劑的開發需要不斷開發新輔料，而新輔料的開發和應用，又不斷推進新劑型、新制劑的發展，它們是互相依存、互相促進的關系。
本次2015版中國藥典新增了129個新輔料品種，除常規劑型常用輔料大增外，也不難發現乙交酯丙交酯共聚物等這樣用于創新劑型的常用輔料，以及一些諸如可壓性蔗糖等用于干法壓片常用的輔料，可謂惠及到了制劑所用輔料的方方面面。一直以來，輔料被視為惰性物質，沒有引起藥品生產企業甚至監管部門的重視，從而導致安全事故頻出，比如“齊二藥事件”、“毒膠囊事件”等，為了保證藥品的有效和安全，把藥用輔料放到與藥品的活性成分同等重要的地位十分必要。
一般來說，如果以藥物安全風險作為評估條件的話，血液制品、疫苗、注射劑等無疑是高風險品種，也是監管部門最關注的領域。我國是一個注射劑用量大國，據米內網城市公立醫院數據顯示，相比于其他劑型，不論中藥還是化藥，注射劑的銷量都名列前茅，僅以2014年為計，化藥類占比超6成、中藥類占比近4成。
圖1 2014年我國中藥化藥注射劑的占比情況
注射劑因劑型的特殊性避過了肝腸循環直接進入人體組織、血管或器官內，雖然起效快等是其優點但安全性也是個大問題。既然國內市場的注射劑體量如此龐大，那么在藥用輔料中安全風險較高的注射用藥用輔料自然引人注目。我們注意到2010年版藥典收載的供注射用輔料僅有品種為注射用甘油，而2015年藥典將注射級別的輔料大增至13個，其中新增有12個之多，對規范國內龐大的注射劑市場意義重大。
2015藥典新增注射級輔料種類情況
從表中可以觀察到，用于特殊的創新劑型的注射級藥用輔料有所增加。近年來，隨著科技的不斷發展，脂質體、微囊、微球等創新注射劑越來越受到市場的熱捧，而可生物降解并可生物吸收的輔料材料更是受到青睞，并得以廣泛的應用，如上述乙交酯丙交酯共聚物就是其中之一，它們常用于注射與植入劑型，可在體內降解。而因為共聚時比例不同，它們在體內的降解時間也有差別，因而可以制備出多種釋放時間的長效制劑。而用于治療晚期前列腺癌的重磅藥亮丙瑞林注射劑正是采用該輔料作為藥物載體，而達到了長效目的，患者只需每4周注射一次即可達到治療效果，因而增加了病人的順應性。
近年來，注射用脂質體大行其道，由于脂質體具有生物體內降解、無毒性和無免疫原性，并具靶向性等特點，脂質體類制劑愈加受到市場的重視。脂質體制劑的主要輔料是磷脂，大豆磷脂和蛋黃卵磷脂都屬于此類，它們由于其來源和純化程度的不同而分類，大豆磷脂包含21%的磷脂酰膽堿、22%的磷脂酰乙醇胺和19%的磷脂酰肌醇等，而蛋黃磷脂包含69%的磷脂酰膽堿和24%的磷脂酰乙醇胺。市場上用于治療卵巢癌等癌癥的注射用紫杉醇脂質體就是其代表產品，該產品因其良好的療效，市場認可度也很高。
任何事情都存在兩面性，注射劑在臨床應用時，因其直接進入體內，并且吸收快、作用迅速，一旦輔料出現質量問題，就會迅速對機體產生不可逆的損傷，危害程度很大。事實上中藥注射劑由于成分復雜，在制備工藝中加入吐溫80是很平常的事情，但是由于吐溫80一直沒有注射級別的藥典標準，只有企業內部標準，一些不嚴謹的企業有時會采用口服標準的吐溫80來做注射劑的增溶劑，當臨床長時間或超劑量使用時，就有可能出現溶血等可怕的副作用。2014年國內中藥注射劑市場占比提示我們，市場上中藥注射劑雖然品種數量只占15.7%，但是銷量卻占到近四成，再次提醒我們注意中藥注射劑中常用的增溶劑等輔料的安全性。
曾有人做過統計分析，部頒中藥標準中收載的中藥注射劑制劑工藝中注明添加吐溫80者有34種，其中吐溫80含量超過0.5%就超過半數。由于吐溫80生產中原料植物油脂成分差異和生產工藝的復雜性， 導致不同產地生產的注射用吐溫80的物理化學性能和純度均存在一定的差異， 由此也給中藥注射劑帶來了巨大的安全隱患。
曾幾何時，CDE發布眾多關于注射劑中使用吐溫80的相關指導意見、建議及解答，如2004年“對已有國家標準注射劑局部給藥安全性試驗相關問題的思考”，2005年的“難溶性藥物開發為粉針劑中幾個值得關注的問題”及“注射劑中輔料選擇應注意的幾個問題”等等。文中對當時還只有口服藥典標準的吐溫80用于注射劑提出了諸多建議，建議口服吐溫80用于注射劑時先需精制，并結合日本、歐洲及英國藥典的相關要求制定內控標準，同時對有關物質、溶劑殘留等做了相應的指導。不得不說用心良苦，此次藥典公布注射用吐溫80的標準，大大有利于難溶性藥物及中藥注射劑的規范，進而提升我國龐大的注射劑市場的整體安全性。
雖然有人認為2015版藥典整體來說有提升、少創新，但我認為最起碼在輔料這個層面上，藥典委員會考慮得較為全面，并針對我國注射劑用量大的實情，對注射用輔料做了大幅調整，并兼顧了創新劑型的潮流方向，因而意義重大。